La qualité et l’importance des études scientifiques sont souvent jugées par la conception de l’étude et par la manière dont un plan d’analyse statistique donné a intégré des méthodes visant à réduire le risque de biais et d’ensembles de données déséquilibrés. Cela comprend les procédures de randomisation des participants, l'inclusion de groupes témoins appropriés, l'utilisation d'une méthodologie bien démontrée et le recrutement d'un échantillon substantiel pour établir la signification statistique. D'une manière générale, un essai contrôlé randomisé peut être classé comme la norme de référence pour les études basées sur l'intervention selon les critères GRADE (Guyett et al., 2008).
Dans une étude d'essai contrôlé randomisé (ECR), les participants sont répartis en deux groupes ou plus, généralement un groupe d'intervention (médicament, exercice ou thérapie) et un groupe témoin qui peut être un groupe placebo ou un groupe de soins standard. Dans le contexte de l'oncologie, Les interventions utilisant un groupe témoin dans différentes études ont conduit à une augmentation considérable du coût des essais cliniques, soulignant la nécessité de trouver des solutions alternatives.
Une autre considération importante pour la conception d'une étude ECR et la réussite d'un ECR pour le médicament ou le traitement à l'étude est si les participants ne sont pas disposés à recevoir le nouveau candidat médicament qui pourrait éventuellement guérir leur maladie, étant disposé à rester dans l'essai même s'ils font partie de ce groupe témoin. Cela peut conduire à des taux d'abandon plus élevés, ce qui aggrave le risque de biais, réduit la puissance statistique de l'étude et prolonge la durée d'un essai avec des implications financières substantielles (Groth 2010).
Un groupe témoin synthétique dérivé des données des patients peut offrir une solution nouvelle et économique à ces problèmes. Dans le cas de maladies rares ou de phénotypes pathologiques complexes, elle peut permettre de mener à bien des essais cliniques (Thorlund et al., 2020). Cette approche basée sur la génération de preuves du monde réel (Real-World Evidence, RWE) a reçu le soutien de la Food and Drug Agency (FDA) des États-Unis, de l'Agence médicale européenne (EMA) et du National Institute for Clinical Excellence du Royaume-Uni.
En utilisant un bras de contrôle synthétique associé à une exploration de données avancée, comme l’intelligence artificielle (IA) dans les technologies d’imagerie médicale, offre la possibilité de réduire rapidement la durée des essais cliniques, d’augmenter la faisabilité des essais, de les rendre plus viables financièrement et de réduire les biais de déclaration.
La méthode de contrôle synthétique peut être utilisée pour comparer l’efficacité d’une intervention à l’aide de données de contrôle externes. Le bras témoin synthétique peut être ajouté comme groupe témoin indépendant ou comme adjuvant à un groupe témoin. Les données du groupe témoin externe peuvent être dérivées principalement de données observationnelles, de données du monde réel (RWD) et de données d'essais cliniques antérieurs. La validité et la robustesse de cette approche ont déjà été correctement analysées et acceptées (Thorlund et al., 2020).
L'avantage le plus significatif d'un groupe témoin synthétique apparaît lorsque de faibles nombres de patients répondant à des critères d'inclusion spécifiques sont nécessaires pour évaluer les différences putatives entre le nouveau traitement et le traitement standard, conformément aux calculs de taille d'échantillon. Dans ce scénario, trouver des patients appropriés pour le groupe témoin serait peu pratique, chronophage et coûteux. Un groupe témoin synthétique peut potentiellement surmonter ces problèmes.
L’utilisation réussie d’un bras synthétique dépend de la qualité des données utilisées, qui sera spécifique à chaque étude. Voici quelques éléments à prendre en compte lors du choix de cette stratégie :
Le groupe témoin est-il pertinent pour la population étudiée ?
Quelle est la source du groupe témoin synthétique ?
Comment le groupe témoin synthétique est-il adapté au groupe d’intervention ?
Les populations des nouveaux groupes de traitement et des groupes témoins synthétiques sont-elles similaires ? Les facteurs comprennent l’origine ethnique, l’environnement socio-économique, les niveaux d’activité physique et la région géographique.
S'agit-il d'un échantillon de taille substantielle et comportant le nombre approprié de covariables/facteurs de confusion mesurés ?
Dans le cas des groupes témoins synthétiques adjuvants, quel est le rapport hybride entre les témoins synthétiques et « normaux » ?
Les soins habituels issus des données de contrôle synthétiques reflètent-ils la pratique clinique et d’imagerie actuelle ?
Les protocoles d’acquisition d’imagerie médicale utilisés dans les groupes de contrôle synthétique correspondent-ils étroitement à ceux appliqués dans les examens des groupes d’intervention ?
Chacune de ces considérations influencera la validité de l’utilisation de groupes de contrôle synthétiques, et il peut être considéré comme une bonne pratique de rendre compte de la manière dont cela peut influencer les résultats. L’apprentissage automatique peut améliorer la qualité et la validité de ces groupes. L’utilisation de groupes de contrôle synthétiques est en hausse, notamment dans les récents essais oncologiques de phase II/III utilisant les données des essais MAMMOTH et SCHOLAR-1 (Banerjee et al., 2022).
De plus, certaines études ayant utilisé un groupe témoin externe comme analyse de soutien ont permis une approbation réglementaire accélérée du médicament (c'est-à-dire, blinatumomab pour les patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B en rémission complète avec une maladie résiduelle minimale détectable, étude BLAST) (Gökbuget N et al., 2018)
Au fur et à mesure que nous nous développions, Les bras de contrôle externes et synthétiques sont des approches alternatives utilisées dans les essais cliniques pour comparer l’efficacité d’une intervention sans toujours recourir à un groupe témoin traditionnel. Bien que les deux méthodes cherchent à réduire le nombre de patients nécessaires dans le groupe témoin, leurs différences résident dans la manière dont les données de contrôle sont sélectionnées et utilisées :
Un groupe témoin externe est composé de données réelles obtenues auprès de patients ayant participé à des études cliniques antérieures ou ayant été traités dans des conditions cliniques normales. Ces données proviennent généralement de dossiers médicaux, de bases de données réelles ou d’essais antérieurs. En utilisant directement ces données, les chercheurs peuvent comparer les patients du groupe d’intervention avec ceux qui ont déjà été traités avec le traitement standard ou un placebo, évitant ainsi la création d’un nouveau groupe témoin dans l’étude en cours. Cela accélère le processus d’essai et peut réduire les coûts, mais comporte le risque que les données utilisées ne correspondent pas parfaitement aux caractéristiques de la population actuelle, soit parce que les normes de traitement ont évolué, soit parce qu’il existe des différences de soins médicaux entre les études.
D'autre part, le bras de contrôle synthétique génère un groupe témoin artificiel à l'aide de modèles statistiques avancés. Contrairement au contrôle externe, où les données sont utilisées telles quelles, le contrôle synthétique combine différentes sources de données, notamment des essais antérieurs et des données d'observation du monde réel, pour créer un groupe témoin qui simule aussi fidèlement que possible le groupe d'intervention. Ces modèles permettent d'ajuster les caractéristiques des patients, telles que l'âge, l'état de la maladie et d'autres facteurs démographiques, pour rendre le groupe synthétique comparable au groupe recevant le nouveau traitement. Cette flexibilité est particulièrement utile dans les études où il est difficile de recruter un nombre suffisant de patients, comme dans les maladies rares ou dans les études avec des critères d’inclusion stricts. Cependant, le succès d'un groupe de contrôle synthétique dépend dans une large mesure de la qualité des données utilisées et de la capacité des modèles à générer des comparaisons valides. Si les données sont insuffisantes ou si l'ajustement n'est pas précis, le contrôle synthétique peut introduire un biais ou ne pas être une représentation fiable du comportement clinique réel.
Les deux approches présentent des avantages et des inconvénients. Le bras de contrôle externe utilise des données réelles et bien documentées, mais peut ne pas être entièrement comparable au contexte d’étude actuel, tandis que le bras synthétique offre plus de flexibilité et d’adaptabilité, mais au prix d’une plus grande complexité statistique et d’une plus grande dépendance à la qualité des données. Les groupes témoins externes sont plus courants lorsque des données historiques suffisantes sont disponibles, tandis que les groupes synthétiques sont utilisés dans les situations où les études traditionnelles seraient peu pratiques ou coûteuses. Ces deux méthodes sont de plus en plus utilisées dans des domaines tels que l'oncologie, où le besoin de tests plus rapides et moins coûteux est crucial.
L'analyse des critères d'évaluation des études cliniques à partir de l'imagerie médicale pose un défi pour la gestion de la cohérence des protocoles d'examen entre les institutions impliquées. Les techniques d'imagerie clinique présentent une grande variation dans les paramètres d'acquisition, tels que la résolution spatiale de l'image, l'administration d'agents de contraste, les kVp et les mAs (entre autres) pour la tomodensitométrie (TDM), le temps d'écho, le temps de répétition et de nombreux autres paramètres de séquence pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM). De plus, différents fournisseurs proposent différents algorithmes de reconstruction.
Toutes ces variables, appelées « effets scanner », peuvent entraver la détection d’informations biologiques et pathologiques. Ce problème est encore plus important avec l’IRM en raison de l’absence d’une échelle d’intensité standard. Par conséquent, dans les ECR, la gestion centralisée et le contrôle de la pertinence des examens d'imagerie médicale et de leur adéquation par rapport au protocole de l'étude doivent être soigneusement effectués par les laboratoires de lecture centraux (également appelés laboratoires centraux d'imagerie).
L’avancée vers l’utilisation de groupes de contrôle synthétiques dans les essais cliniques nécessite des techniques plus systématiques pour trouver avec précision les patients qui correspondent le mieux au groupe de contrôle synthétique. L'IA peut être utilisée pour identifier les patients dans les référentiels d'imagerie hospitaliers qui ont des protocoles d'imagerie similaires (en générant automatiquement un score de similarité basé sur les métadonnées du fichier DICOM) à ceux requis dans le groupe de traitement de l'étude. De plus, la solution d'harmonisation basée sur l'IA peut être intégrée pour gérer les grandes variabilités observées dans les images provenant de différents centres d'imagerie avec une grande variation des paramètres d'acquisition.
L'utilisation de l'apprentissage auto-supervisé, en tant que changement de paradigme dans l'IA où les modèles apprennent sans vérité fondamentale, est parfaitement adaptée à ce problème car un modèle peut être généré en apprenant les différents modèles entre les paramètres d'acquisition d'image (métadonnées) et la qualité d'image résultante (données de pixels). Par conséquent, la possibilité de générer des représentations invariantes du scanner des données d'imagerie (IRM, CT, PET/CT) pour l'extraction de caractéristiques et de paramètres harmonisés comme meilleures sorties de vérité fondamentale du groupe de contrôle synthétique, sans perte ni altération des informations d'image pertinentes, permettra une inférence causale à partir de données du monde réel malgré les niveaux d'incertitude inhérents.
De plus, L'extraction de biomarqueurs d'imagerie et de caractéristiques radiomiques permettra la quantification de propriétés liées à l'angiogenèse, à la densité cellulaire, à l'hétérogénéité tumorale, à l'agressivité, etc. La quantification de ces indicateurs nécessite traditionnellement des délimitations manuelles de l'anatomie ou des lésions, mais l'IA et les réseaux neuronaux convolutionnels (CNN) automatisent ces pipelines d'analyse. Les caractéristiques quantitatives obtenues peuvent être considérées comme une technologie de profilage tissulaire virtuel permettant de faire correspondre le groupe témoin externe non seulement à un niveau général, mais également de rechercher des signatures tissulaires similaires.
Chaque étude utilisant des groupes témoins synthétiques aura ses propres défis et contraintes uniques en ce qui concerne la généralisabilité des résultats, l’interprétation et la méthodologie statistique associée. Le recours à l’expertise de spécialistes des domaines des données et de l’imagerie dès le début du projet peut contribuer à améliorer la validité et la reproductibilité de cette méthodologie émergente. L’inclusion de groupes témoins hybrides mélangeant des groupes témoins synthétiques et traditionnels offre une option efficace, économique et conviviale pour les patients pour les essais cliniques.
Références