¿Cómo pueden los brazos de control sintéticos transformar los ensayos clínicos? Analizamos en detalle la implementación de la IA en la detección de enfermedades

La calidad y la importancia de los estudios científicos a menudo se juzgan por el diseño del estudio y por cómo un plan de análisis estadístico determinado ha incorporado métodos para reducir el riesgo de sesgo y conjuntos de datos desequilibrados. Esto incluye los procedimientos de aleatorización de los participantes, la inclusión de grupos de control adecuados, el uso de una metodología bien demostrada y el reclutamiento de un tamaño de muestra sustancial para establecer la significación estadística. En términos generales, un ensayo controlado aleatorizado puede clasificarse como el diseño de estudio estándar de oro para los estudios basados ​​en intervenciones según los criterios GRADE (Guyett et al., 2008).

Ensayo de control aleatorio versus grupo de control sintético

En un diseño de estudio de ensayo controlado aleatorio (ECA), los participantes se distribuyen en dos o más grupos, generalmente un grupo de intervención (medicamento, ejercicio o terapia) y un grupo de control que puede ser un grupo de placebo o de atención estándar. En el contexto de la oncología, Las intervenciones que utilizan un grupo de control en diferentes estudios han provocado un enorme aumento en el coste de los ensayos clínicos, lo que pone de relieve la necesidad de encontrar soluciones alternativas.

Otra consideración importante para el diseño de un estudio RCT y la finalización exitosa de un RCT para el medicamento o tratamiento en estudio es Si los participantes no están dispuestos a que se les administre el nuevo fármaco candidato que posiblemente podría curar su enfermedad., estando dispuestos a permanecer en el ensayo incluso si están en este grupo de control. Esto puede conducir a tasas de abandono más altas, lo que confunde el riesgo de sesgo, reduce el poder estadístico del estudio y extiende la duración de un ensayo con importantes implicaciones financieras (Groth 2010).

Un grupo de control sintético derivado de datos de pacientes puede ofrecer una solución novedosa y económica a estos problemas. En el caso de enfermedades raras o fenotipos patológicos cada vez más complejos, puede permitir la realización de ensayos clínicos con éxito (Thorlund et al., 2020). Este enfoque basado en la generación de evidencia del mundo real (RWE) ha recibido el respaldo de la Agencia de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA), la Agencia Médica Europea (EMA) y el Instituto Nacional de Excelencia Clínica del Reino Unido.

Utilizando un brazo de control sintético junto con minería de datos avanzada, como la inteligencia artificial (IA) en las tecnologías de imágenes médicas, ofrece la capacidad de reducir rápidamente la duración de los ensayos clínicos, aumentar la viabilidad de los ensayos, hacerlos más viables económicamente y reducir el sesgo de notificación.

¿Qué es un brazo de control sintético?

El método de control sintético se puede utilizar para comparar la eficacia de una intervención utilizando datos de control externo. El brazo de control sintético se puede agregar como un grupo de control independiente o como un adyuvante a un grupo de control. Los datos del brazo de control externo pueden derivarse principalmente de datos observacionales, del mundo real (RWD) y de datos de ensayos clínicos previos. La validez y solidez de este enfoque ya han sido analizadas y aceptadas adecuadamente (Thorlund et al., 2020).

La ventaja más importante de un grupo de control sintético surge cuando se requiere un número reducido de pacientes con criterios de inclusión específicos según los cálculos del tamaño de la muestra para evaluar las supuestas diferencias entre el nuevo tratamiento y el estándar de atención. En este escenario, encontrar pacientes adecuados para el grupo de control sería poco práctico, demandaría mucho tiempo y sería costoso. Un grupo de control sintético podría potencialmente superar estos problemas.

El uso exitoso de un brazo sintético depende de la calidad de los datos utilizados, que será específica para cada estudio. Algunas consideraciones a tener en cuenta al elegir esta estrategia incluyen:

• ¿El grupo de control es relevante para la población en estudio?

• ¿Cuál es la fuente del grupo de control sintético?

• ¿Cómo se empareja el grupo de control sintético con el grupo de intervención?

• ¿Son similares las poblaciones del nuevo tratamiento y las del grupo de control sintético? Los factores incluyen la etnicidad, el entorno socioeconómico, los niveles de actividad física y la región geográfica.

• ¿Tiene un tamaño de muestra sustancial y se mide el número apropiado de covariables/factores de confusión?

• En el caso de los grupos de control sintéticos adyuvantes, ¿cuál es la proporción híbrida entre los controles sintéticos y “normales”?

• ¿La atención habitual a partir de datos de control sintéticos refleja la práctica clínica y de imágenes actual?

• ¿Los protocolos de adquisición de imágenes médicas utilizados en los grupos de control sintéticos coinciden estrechamente con los aplicados en los exámenes de los grupos de intervención?

Cada una de estas consideraciones influirá en la validez del uso de grupos de control sintéticos, y reportar cómo esto puede influir en los resultados puede considerarse la mejor práctica. El aprendizaje automático puede aumentar la calidad y la validez de estos grupos. El uso de grupos de control sintéticos está en aumento, incluidos los recientes ensayos oncológicos de fase II/III que utilizan datos de los ensayos MAMMOTH y SCHOLAR-1 (Banerjee et al., 2022).

Además, Algunos estudios que han utilizado un grupo de control externo como análisis de apoyo han permitido acelerar la aprobación regulatoria del fármaco. (es decir, blinatumomab para pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras en remisión completa con enfermedad residual mínima detectable, estudio BLAST) (Gökbuget N et al., 2018)

Brazo de control externo vs brazo de control sintético

A medida que hemos ido desarrollándonos, Los brazos de control externos y sintéticos son enfoques alternativos utilizados en ensayos clínicos para comparar la eficacia de una intervención sin recurrir siempre a un grupo de control tradicional. Aunque ambos métodos buscan reducir el número de pacientes necesarios en el grupo de control, sus diferencias radican en cómo se seleccionan y utilizan los datos de control: 

Un brazo de control externo está compuesto por datos reales obtenidos de pacientes que participaron en estudios clínicos previos o que fueron tratados en condiciones clínicas normales. Estos datos suelen proceder de registros médicos, bases de datos del mundo real o ensayos previos. Al utilizar estos datos directamente, los investigadores pueden comparar a los pacientes del grupo de intervención con aquellos que han sido tratados previamente con el tratamiento estándar o placebo, evitando así la creación de un nuevo grupo de control en el estudio actual. Esto acelera el proceso del ensayo y puede reducir los costos, pero conlleva el riesgo de que los datos utilizados no coincidan perfectamente con las características de la población actual, ya sea porque los estándares de tratamiento han evolucionado o porque existen diferencias en la atención médica entre los estudios.

Por otra parte, El brazo de control sintético genera un grupo de control artificial utilizando modelos estadísticos avanzados. A diferencia del control externo, en el que los datos se utilizan tal cual, el control sintético combina distintas fuentes de datos, incluidos ensayos previos y datos de observación del mundo real, para crear un grupo de control que simule lo más fielmente posible al grupo de intervención. Estos modelos permiten realizar ajustes en función de las características del paciente, como la edad, el estado de la enfermedad y otros factores demográficos, para que el grupo sintético sea comparable al grupo que recibe el nuevo tratamiento. Esta flexibilidad es especialmente útil en estudios en los que es difícil reclutar un número suficiente de pacientes, como en enfermedades raras o en estudios con criterios de inclusión estrictos. Sin embargo, el éxito de un brazo sintético depende en gran medida de la calidad de los datos utilizados y de la capacidad de los modelos para generar comparaciones válidas. Si los datos son insuficientes o el ajuste no es preciso, el control sintético puede introducir sesgos o no ser una representación fiable del comportamiento clínico real.

Ambos enfoques tienen ventajas y desventajas. El brazo de control externo utiliza datos reales y bien documentados, pero puede no ser totalmente comparable con el contexto del estudio actual, mientras que el brazo sintético ofrece más flexibilidad y adaptabilidad, pero a costa de una mayor complejidad estadística y dependencia de la calidad de los datos. Los grupos de control externos son más comunes cuando se dispone de suficientes datos históricos, mientras que los grupos sintéticos se emplean en situaciones en las que los estudios tradicionales serían poco prácticos o costosos. Ambos métodos se utilizan cada vez más en áreas como la oncología, donde la necesidad de ensayos más rápidos y menos costosos es crítica.

¿Cuál es el papel de las imágenes cuantitativas y la IA en los brazos de control sintéticos?

El análisis de los puntos finales de los estudios clínicos a partir de imágenes médicas plantea un desafío para la gestión de la coherencia de los protocolos de examen en todas las instituciones involucradas. Las técnicas de obtención de imágenes clínicas muestran una amplia variación en los parámetros de adquisición, como la resolución espacial de la imagen, la administración de agentes de contraste, kVp y mAs (entre otros) para la tomografía computarizada (TC), el tiempo de eco, el tiempo de repetición y muchos otros parámetros de secuencia para la resonancia magnética (RM). Además, los distintos proveedores ofrecen distintos algoritmos de reconstrucción.

Todas estas variables, conocidas como “efectos escáner”, pueden dificultar la detección de información biológica y patológica. Este problema es aún más evidente con la resonancia magnética debido a la ausencia de una escala de intensidad estándar. Por lo tanto, en los RCT, la gestión y el control centralizados de la idoneidad de los exámenes de imágenes médicas y su adecuación con respecto al protocolo del estudio deben ser llevados a cabo cuidadosamente por laboratorios de lectura centrales (también conocidos como laboratorios centrales de imágenes).

El avance hacia el uso de brazos de control sintéticos en ensayos clínicos requiere técnicas más sistemáticas para encontrar con precisión los pacientes que mejor se adapten al grupo de control sintético. La IA se puede utilizar para identificar pacientes en repositorios de imágenes hospitalarios que tengan protocolos de imágenes similares (al generar automáticamente una puntuación de similitud basada en metadatos de archivos DICOM) a los requeridos en el grupo de tratamiento del estudio. Además, la solución de armonización basada en IA se puede integrar para abordar las grandes variabilidades observadas en las imágenes provenientes de diferentes centros de imágenes con una amplia variación en los parámetros de adquisición.

El uso del aprendizaje autosupervisado, como un cambio de paradigma en la IA donde los modelos aprenden sin una verdad fundamental, es perfecto para este problema porque se puede generar un modelo aprendiendo los diferentes patrones entre los parámetros de adquisición de imágenes (metadatos) y la calidad de imagen resultante (datos de píxeles). Por lo tanto, la oportunidad de generar representaciones invariantes del escáner de datos de imágenes (MR, CT, PET/CT) para la extracción de características y parámetros armonizados como mejores resultados de verdad fundamental del grupo de control sintético, sin pérdida o alteración de la información relevante de la imagen, permitirá la inferencia causal a partir de datos del mundo real a pesar de los niveles inherentes de incertidumbre.

Además, La extracción de características radiómicas y de biomarcadores de imagen permitirá cuantificar propiedades relacionadas con la angiogénesis, densidad celular, heterogeneidad tumoral, agresividad, etc. La cuantificación de estos indicadores requiere tradicionalmente delineaciones manuales de la anatomía o las lesiones, pero la IA y las redes neuronales convolucionales (CNN) automatizan estos procesos de análisis. Las características cuantitativas obtenidas pueden considerarse como una tecnología de perfilación de tejido virtual para comparar el grupo de control externo no solo a nivel general, sino también para buscar firmas de tejido similares.

Conclusión

Cada estudio que utilice grupos de control sintéticos tendrá sus propios desafíos y limitaciones con respecto a la generalización de los resultados, la interpretación y la metodología estadística asociada. Utilizar la experiencia de especialistas en los campos de datos e imágenes desde el inicio del proyecto puede ayudar a mejorar la validez y reproducibilidad de esta metodología emergente. La inclusión de grupos de control híbridos que mezclan grupos de control sintéticos y tradicionales ofrece una opción efectiva, económica y amigable para el paciente para los ensayos clínicos.

Referencias

1. Anderson M, Naci H, Morrison D, Osipenko L, Mossialos E. Una revisión de las evaluaciones de productos farmacéuticos del NICE entre 2000 y 2016 encontró variaciones a la hora de establecer la efectividad clínica comparativa. J Clin Epidemiol. 2018;105:50–59.
2. Banerjee, R, Shonali M, Kelkar AH, Goodman A, Prasad V y Mohyuddin GR. Brazos de control sintéticos en estudios de mieloma múltiple y linfoma difuso de células B grandes. Br J Haematol. 2022;196 (5): 1274–1277.
3. Gökbuget N, Dombret H, Bonifacio M, Reichle A, Graux C, et al. Blinatumomab para la enfermedad residual mínima en adultos con leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B. Blood. 2018 de abril de 5;131(14):1522-1531.
4. Groth SW. Honorarios o coerción: uso de incentivos para los participantes en la investigación clínica. JNY State Nurses Assoc. 2010;41(1):11.
5. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Vist GE, Falck-Ytter Y, Schunemann HJ. ¿Qué es la “calidad de la evidencia” y por qué es importante para los médicos? BMJ (edición de investigación clínica). 2008;336(7651):995-998.
6. Thorlund K, Dron L, Park JJH, Mills EJ. Controles sintéticos y externos en ensayos clínicos: una introducción para investigadores. Clin Epidemiol. 2020; 12:457–467.